第一財(cái)經(jīng)記者專訪之前，王金湖剛剛接受了一位患兒母親的咨詢。

王金湖是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤中心副主任，這位母親則在為她患腫瘤的孩子尋找緩解方法。這位患兒需要的拉羅替尼抑制劑，在國(guó)內(nèi)尚未獲批。近日，受香港疫情影響，唯一的購(gòu)藥渠道被阻斷。在超適應(yīng)癥服藥23天后，患兒腫瘤明顯縮小，但現(xiàn)又因?yàn)閯┬团c購(gòu)藥渠道問(wèn)題，這位母親陷入了困境。

在王金湖看來(lái)，這種情況在兒童腫瘤領(lǐng)域并不少見。惡性腫瘤已成兒童死亡的第二大因素。相比成人腫瘤，兒童腫瘤類型多且更為復(fù)雜。目前兒童腫瘤藥物嚴(yán)重匱乏，且因臨床研究難度大、周期長(zhǎng)，相關(guān)藥物研發(fā)面臨多重挑戰(zhàn)。

靶向藥匱乏

兒童惡性腫瘤有多少種？

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒血液腫瘤科主任醫(yī)師袁曉軍接受第一財(cái)經(jīng)記者采訪時(shí)說(shuō)出了幾十種，包含常見的白血病、淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。

2019年權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀·腫瘤學(xué)》發(fā)布首份評(píng)估兒童和青少年癌癥的全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告，報(bào)告分析稱，兒童癌癥是繼成人肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌和乳腺癌之后，全球第六大癌癥負(fù)擔(dān)。

中國(guó)的情況并不樂觀。2017年全球兒童癌癥負(fù)擔(dān)最高的地區(qū)是亞洲和大洋洲。印度的兒童癌癥負(fù)擔(dān)最高，中國(guó)位居全球第二。中國(guó)每年有3萬(wàn)-4萬(wàn)名兒童腫瘤患者，但這一公開數(shù)據(jù)并沒有達(dá)成共識(shí)，有太多患兒未能被確診并統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。

在兒童腫瘤的類型分布上，袁曉軍分享了一組數(shù)據(jù)：白血病占兒童腫瘤的30%以上，腦腫瘤占比約20%，神經(jīng)母細(xì)胞瘤則占比7%-8%。兒童腫瘤的形成原因與成人腫瘤不同，大多數(shù)兒童腫瘤對(duì)于傳統(tǒng)化療藥物都比較敏感，再結(jié)合手術(shù)、放療等治療手段，兒童腫瘤的總體預(yù)后優(yōu)于成人。

然而，不同國(guó)家間治療效果差異巨大。從治愈率來(lái)看，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家兒童腫瘤的治愈率已達(dá)到80%，非洲、印度等資源匱乏地區(qū)，治愈率僅為20%。

“我國(guó)兒童腫瘤治愈率在逐年提高。中國(guó)目前兒童腫瘤總體治療現(xiàn)狀和治療情況屬于全球中等水平，部分腫瘤的治愈率已經(jīng)非常接近國(guó)際先進(jìn)水平，但仍有約20%-30%的兒童惡性腫瘤，常規(guī)治療方案對(duì)其效果并不好，即使用盡目前所有的化療、手術(shù)和放療等傳統(tǒng)治療方法，仍無(wú)法挽救這些孩子的生命，因此迫切需要靶向藥物來(lái)助力。”

袁曉軍以“兒童癌王”著稱的神經(jīng)母細(xì)胞瘤舉例，低?；颊唛L(zhǎng)期生存率達(dá)到90%以上，部分IVs期患者甚至不治療也可以自愈，但高?；颊叩拈L(zhǎng)期生存率不足30%?，F(xiàn)實(shí)中70%以上的神經(jīng)母細(xì)胞瘤孩子就診的時(shí)候，腫瘤已經(jīng)為III期或四期，屬于腫瘤“晚期”。她認(rèn)為，中國(guó)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的整體治療水平與國(guó)外差距很大的重要原因是缺乏治療這個(gè)癌王的靶向藥物。幸運(yùn)的是，自2022年起，中國(guó)神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童已經(jīng)可以用上專用的靶向藥了，但針對(duì)其他更多高危和復(fù)發(fā)兒童腫瘤的藥物研發(fā)依舊迫在眉睫。

“單靠手術(shù)并不能解決所有問(wèn)題，很多時(shí)候，腫瘤藥物比手術(shù)可能更重要。有研究者發(fā)現(xiàn)，兒童腫瘤有它自己的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，跟成人腫瘤驅(qū)動(dòng)的突變基因重合率很低，所以很多針對(duì)成人靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的靶向藥、小分子藥都無(wú)法直接應(yīng)用于兒童。”王金湖曾提到。

目前海南博鰲樂城先行區(qū)應(yīng)用的兒童腫瘤藥物有三個(gè)，達(dá)妥昔單抗β于2021年已經(jīng)獲批上市，司美替尼用于神經(jīng)纖維瘤病1型，那昔妥單抗用于治療1歲及以上兒童和成人患有復(fù)發(fā)性或難治性骨髓高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤。百濟(jì)神州引進(jìn)的GD2單抗也已通過(guò)博鰲樂城先行區(qū)研究，最終快速審批，應(yīng)用于臨床。

根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)顯示，兒童腫瘤藥領(lǐng)域全球相關(guān)專利約3300件，美國(guó)技術(shù)密集程度最高。近幾年，中國(guó)研發(fā)增速較快，排名第二。

商業(yè)動(dòng)力何來(lái)

研發(fā)兒童腫瘤藥物，藥企往往缺乏商業(yè)動(dòng)力。

兒童藥物研究數(shù)量少，主要因?yàn)閮和[瘤的突變數(shù)量比成人少很多，在研發(fā)上更耗費(fèi)成本和時(shí)間精力。美國(guó)的兒童藥物臨床研究，一般需要8至14年才能出結(jié)果，超長(zhǎng)周期對(duì)企業(yè)形成極大壓力。即便是諾華等全球大藥企也會(huì)望而卻步。

“兒童腫瘤研究嚴(yán)重不足，近30年，全球?yàn)閮和[瘤開發(fā)的新藥僅為個(gè)位數(shù)。GD2抗體是非常少見的例子。”拾玉兒童公益基金會(huì)秘書長(zhǎng)李治中在2021年的一場(chǎng)演講中表示：“我在諾華工作過(guò)幾年，曾經(jīng)想做過(guò)一個(gè)兒童腫瘤藥物，但很快被老板否定掉，說(shuō)這個(gè)沒有市場(chǎng)價(jià)值。”

李治中提到的GD2抗體是治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的一種特效藥物。2020年年底，制藥公司Y-mAbs Therapeutics靶向GD2的單抗藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為全球第三款獲批的GD2抗體藥物。Y-mAbs Therapeutics是一家規(guī)模不大的，成立于2015年的公司。

“很多藥在開發(fā)初期，都被認(rèn)為沒有市場(chǎng)價(jià)值，直到有小公司做出來(lái)，以幾十億的價(jià)格被大公司購(gòu)買。”李治中說(shuō)：“所以，有沒有市場(chǎng)價(jià)值純粹取決于做不做，做出來(lái)就有市場(chǎng)價(jià)值。”

在2021年，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)百濟(jì)神州引入了GD2單抗。要知道，百濟(jì)神州進(jìn)入兒童腫瘤領(lǐng)域布局的時(shí)間并不長(zhǎng)，由于商業(yè)化前景不明朗，這款藥物的引進(jìn)一度在公司內(nèi)部引起爭(zhēng)論。

“我們進(jìn)入兒童腫瘤領(lǐng)域也是剛剛開始，先是從發(fā)現(xiàn)有需求，然后實(shí)現(xiàn)了GD2單抗引進(jìn)，在引進(jìn)的過(guò)程里也沒有那么順利。”百濟(jì)神州副總裁劉焰此前接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示：“畢竟作為一家商業(yè)公司，從利潤(rùn)的角度，引進(jìn)這樣的藥物的確不是為了掙錢。”

目前，在兒童腫瘤領(lǐng)域，百濟(jì)神州有兩款相關(guān)產(chǎn)品，一個(gè)是GD2單抗，另一個(gè)是CD3-CD19雙特異性抗體，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病。

近年來(lái)，中國(guó)出臺(tái)了多項(xiàng)指導(dǎo)意見，開始重視兒童腫瘤藥的研發(fā)，但由于尚未出臺(tái)具體鼓勵(lì)措施，企業(yè)對(duì)于兒童腫瘤藥物的研發(fā)依然動(dòng)力不足，相關(guān)的臨床試驗(yàn)更是少得可憐。

在王金湖看來(lái)，兒童腫瘤藥的臨床試驗(yàn)要考慮到更為復(fù)雜的內(nèi)容，包含倫理和知情同意、口服藥物劑型等。例如成人的膠囊制劑，1歲-2歲的兒童無(wú)法吞食，需要研發(fā)新的劑型，由此成本增高。所以，在臨床試驗(yàn)的實(shí)際操作中，由于兒童人群年齡的特殊性，企業(yè)預(yù)期的效率可能會(huì)受影響。

國(guó)內(nèi)藥企初起步

“政策對(duì)藥企還沒有產(chǎn)生直接的幫助。企業(yè)如果開發(fā)兒童腫瘤的新藥，在如何提高效率、降低成本等方面還沒有特別明確的路徑。“李治中評(píng)價(jià)道。

部分國(guó)家已經(jīng)開始鼓勵(lì)難治或復(fù)發(fā)的兒童腫瘤患者參加臨床試驗(yàn)。王金湖告訴第一財(cái)經(jīng)記者，如果在臨床醫(yī)學(xué)中心平臺(tái)上，有多個(gè)藥企的多種藥物在做兒童適應(yīng)癥的擴(kuò)展或開發(fā)兒童新藥，那么兒童就會(huì)獲得更多參與新藥臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。假設(shè)一個(gè)靶點(diǎn)在兒童腫瘤的陽(yáng)性率為1%，有20種藥在做臨床試驗(yàn)，患兒就有20%的機(jī)會(huì)參與到新藥臨床試驗(yàn)。

他認(rèn)為中國(guó)同樣需要有更多規(guī)模較大、水平較高的研究中心作為平臺(tái)，與藥企、研發(fā)單位合作。這樣患者比較集中，能夠提高臨床試驗(yàn)的效率，降低操作難度。當(dāng)然，建立比較成熟的兒科臨床試驗(yàn)的平臺(tái)需要積極政策來(lái)引導(dǎo)。

“藥物能進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，成功當(dāng)然很好，即使不成功也會(huì)留下非常重要的數(shù)據(jù)，為未來(lái)孩子的康復(fù)，為未來(lái)的孩子長(zhǎng)大奠定基礎(chǔ)。”李治中說(shuō)。

基于兒童臨床研究的難度，用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，即相關(guān)的診療數(shù)據(jù)來(lái)補(bǔ)充研究?jī)和[瘤藥，有望縮短藥物研發(fā)周期。

零氪科技高級(jí)醫(yī)學(xué)總監(jiān)高瑛認(rèn)為，真實(shí)世界數(shù)據(jù)(RWD)產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)(RWE)的過(guò)程有利于兒童腫瘤藥物研發(fā)，幫助提高研發(fā)效率，包括研究周期、研究成本都會(huì)發(fā)生積極的變化。“最大的難度在于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)質(zhì)量。要把現(xiàn)有的數(shù)據(jù)發(fā)揮最大價(jià)值，就需要通過(guò)數(shù)據(jù)治理，把診療級(jí)別的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變成研究級(jí)別數(shù)據(jù)。”

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有不少藥企開始在兒童腫瘤領(lǐng)域嘗試開拓。君實(shí)生物、貝達(dá)藥業(yè)、正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥、復(fù)星醫(yī)藥等都積極參與其中。

王金湖表示，除了傳統(tǒng)大藥企，在中國(guó)還有較多的新銳中小藥企，開始關(guān)注和投入到兒童腫瘤藥的發(fā)展。“引進(jìn)也好，轉(zhuǎn)化也好，越來(lái)越多的工作在開展。在多方的努力下，中國(guó)會(huì)慢慢形成良好的研發(fā)氛圍，最終實(shí)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)相應(yīng)問(wèn)題，都能夠有對(duì)應(yīng)的藥物可用。”