今年2月底，中國藥企傳奇生物（LEGN.NS）自主研發(fā)的西達基奧侖賽獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，這是首款走出國門的中國原創(chuàng)CAR-T細胞治療藥物。

時至今，全球共有7款CAR-T藥物獲批上市。作為一種新興的腫瘤治療方法，CAR-T的出現(xiàn)，被視為是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破之一，給復(fù)發(fā)或難治的血液腫瘤患者帶來了長期生存的希望。

目前還無法回避的問題是，由于屬于個性化治療藥品，每款CAR-T的價格均在百萬元以上。部分藥企將通用型CAR-T產(chǎn)品作為未來重點研發(fā)方向，這會令價格走向平民化嗎？

國產(chǎn)破局

“科學(xué)家利用可以跟腫瘤結(jié)合的一段基因序列，通過病毒感染的方式釋放到T細胞當(dāng)中去，使它成為可以殺傷腫瘤的T細胞。”上海瑞金醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師許彭鵬此前對第一財經(jīng)等媒體介紹CAR-T療法時表示：“之后在實驗室當(dāng)中將這段經(jīng)過修飾的T細胞進一步擴增，讓它達到一定的數(shù)量，在體外擴增完后就回輸?shù)交颊呱眢w里去。”

癌癥的常規(guī)治療包括化療和靶向治療，前者對于腫瘤細胞和正常細胞存在相同的殺傷力，易引起多種副作用；后者可精準(zhǔn)攻擊并殺滅癌細胞，但也不可避免存在耐藥性。

T細胞是體內(nèi)抗癌的主力，T細胞治療一直被認為是治愈癌癥最具有前景的方向之一。作為一種細胞治療技術(shù)，CAR-T的工作原理是對T細胞進行基因改造，配備有嵌合抗原受體（CAR），可以使T細胞識別并消滅表達相應(yīng)抗原的細胞。

從2017年到現(xiàn)在，目前全球獲批的7款CAR-T藥物中，最新在美國上市的是中國制藥企業(yè)傳奇生物的西達基奧侖賽。

今年2月底，傳奇生物CAR-T藥物西達基奧侖賽正式在美國獲批上市，給復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤患者帶來了希望。多發(fā)性骨髓瘤被認為是不可治愈的血液腫瘤，是由于骨髓中的漿細胞過度增殖而導(dǎo)致的惡性疾病。

據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，2022年美國將有超過3.4萬人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，超過1.2萬人因此死亡。使用標(biāo)準(zhǔn)療法（包括蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）治療后復(fù)發(fā)的患者會面臨預(yù)后不佳，治療手段受限的問題。

“對于大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤患者來說，治療過程是一個不斷緩解和復(fù)發(fā)的循環(huán)，只有較少的患者經(jīng)末線治療后獲得了深度緩解。”西奈山醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)教授、CARTITUTE-1主要研究者Sundar Jagannath博士表示，CARTITUDE-1研究表明，西達基奧侖賽在即使經(jīng)過多線治療后的多發(fā)性骨髓瘤患者群體中，同樣能提供深度持久的緩解和長期無治療間隔。

這款產(chǎn)品尚未在中國獲批。在近期媒體見面會上，傳奇生物首席執(zhí)行官、首席財務(wù)管黃穎表示，公司正在積極與中國藥審中心（CDE）溝通完成入組和申報。

目前已在中國上市的兩款CAR-T，分別是來自復(fù)星凱特的奕凱達（阿基侖賽注射液）以及藥明巨諾的倍諾達（瑞基奧侖賽注射液），皆用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。其中，奕凱達是復(fù)星凱特從美國Kite（吉利德科學(xué)旗下公司）引進CAR-T細胞治療產(chǎn)品Yescarta進行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并獲授權(quán)在中國進行本地化生產(chǎn)的細胞治療藥品。

目前，復(fù)星凱特和藥明巨諾的CAR-T研發(fā)再度迎來新進展。

2月27日，藥明巨諾（02126.HK）宣布，中國藥監(jiān)局已受理其CAR-T產(chǎn)品“倍諾達”第二個適應(yīng)癥上市申請，用于復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤患者治療。

與此同時，3月2日，復(fù)星凱特宣布，公司第二款CAR-T“FKC889”針對既往接受過二線及以上治療后復(fù)發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤的臨床試驗申請已獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)。FKC889也是從Kite引進、在中國進行產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化的CAR-T產(chǎn)品，是復(fù)星凱特布局的第二款CAR-T藥物。

何以天價

CAR-T細胞產(chǎn)品仍屬于天價藥物。

“西達基奧侖賽在美國的定價是46.5萬美元，美國市場已經(jīng)上市的幾款CAR-T定價區(qū)間是40萬美元至47萬美元，與我們同靶點的第一款CAR-T產(chǎn)品定價是41.95萬美元，基于在臨床療效上的差異，我們制定出的11%左右的溢價是合理的。”黃穎認為。

目前在中國上市的兩款CAR-T細胞產(chǎn)品，如果換算成人民幣的話，雖說價格還不到美國的一半，皆在120萬元左右，但依舊不便宜。

細胞基因療法是以患者為中心的個體化治療方案，CAR-T定價高昂，也跟高度個性化定制有關(guān)。

復(fù)星凱特CEO黃海介紹道，“在我們的生產(chǎn)過程當(dāng)中，一個患者就是一個生產(chǎn)線。工廠里面，平均是7個員工在制備過程當(dāng)中為一位患者做服務(wù)的，對生產(chǎn)人員、科研人員，包括業(yè)務(wù)人員的技術(shù)背景要求是非常高的。”

“每個患者都不一樣，他的病情也不一樣，所以制備的難度要求企業(yè)要用最高的標(biāo)準(zhǔn)。目前我們在張江有一萬平米的廠房，有2400平米是無菌狀態(tài)，這是細胞療法的生產(chǎn)要求。”黃海表示。

根據(jù)興業(yè)證券發(fā)布的一份研報，目前，工業(yè)界仍然沒有開發(fā)出一個成熟的，完全可被接受的CAR-T生產(chǎn)工藝過程，許多CAR-T產(chǎn)品使用人工操作、非常耗時耗力，而且難以擴大，且失敗率很高。整個CAR-T制備工藝非常復(fù)雜，而相對應(yīng)的生產(chǎn)工藝過程的優(yōu)化卻較為緩慢。

興業(yè)證券表示，目前制備一份CART細胞，成本約在20-50萬元，在CAR-T的整個生產(chǎn)過程中，占用成本最多的是培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T所用的培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體等耗材，占用了總成本約49%至51%。

CAR-T價格居高不下，一定程度會影響藥物的可及性。

“我們獲得FDA批準(zhǔn)之后，可能在很短的時間之內(nèi)，會獲得絕大多數(shù)商保和政府保險的支付，按照美國通行慣例，一旦產(chǎn)品獲批上市，首先可以獲得政府保險覆蓋，其次，90%以上的商業(yè)保險也會覆蓋。”黃穎說。

復(fù)星醫(yī)藥3月22日公布的2021年年報中透露了其合營公司復(fù)星凱特“奕凱達”商業(yè)拓展情況。據(jù)顯示，截至2022年2月末，奕凱達已列入23個省市的城市惠民保和超過40項商業(yè)保險，備案的治療中心已達75家，并已有約百名患者進入治療流程。

復(fù)星醫(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官吳以芳對第一財經(jīng)記者表示，關(guān)于CAR-T療法的支付方式，惠民保很多時候都是一種帶病的保險，實際上可以報銷的比例相對較低，雖說一定程度上可以幫助患者減輕財務(wù)壓力，但總體支持力度還是不足的，長遠來講，還是希望能夠納入國家醫(yī)保范圍內(nèi)。

下一個突破方向

全球在CAR-T療法的探索上已逾30多年，而引發(fā)產(chǎn)業(yè)界研發(fā)熱情高漲的一個關(guān)鍵節(jié)點，與一個7歲的白血病女孩埃米利有關(guān)。2012年，埃米利作為全球第一個使用CAR-T療法的未成年人，參與了I期臨床試驗。最終，她在2012年6月痊愈出院。截至2021年，她體內(nèi)依然沒有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的情況，這成為癌癥醫(yī)學(xué)上的經(jīng)典治療案例。

不過，CAR-T的治療范圍仍非常有限，均集中在血液瘤上的治療，且更多是集中在臨床末線上治療。

一般而言，臨床治療首選一線藥物，在治療效果難以維持或不佳（有疾病進展）后，依次才選用二線、三線藥物替代治療。

從中國首款獲批上市、用于治療復(fù)發(fā)難治大B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞治療產(chǎn)品應(yīng)用來看，許彭鵬認為，對于剛剛發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的病人，他并不推薦CAR-T治療方式。他分析稱，原則上，有百分之六七十的病人可以通過一線治療（化療或者靶向治療）治愈。與此同時，一線治療的絕大多數(shù)藥物都已經(jīng)進到醫(yī)保之內(nèi)了。

“首先我們會看患者的病史，是不是復(fù)發(fā)難治的，其次我們還會根據(jù)患者的疾病情況，包括檢驗檢查來判斷這個病人適不適合來使用CAR-T方案治療。”許彭鵬表示，有些病人的腫塊特別大，可能達到十幾、二十公分，在這個（治療）過程中，一旦出現(xiàn)腫瘤溶解，很有可能會引發(fā)腎功能衰竭等并發(fā)癥；有些病人的腫瘤是長在腸子上面、大腦里面，使用CAR-T治療的風(fēng)險比較大，這些都是需要考慮的因素。

許彭鵬說，有些患者在經(jīng)過CAR-T細胞治療之后達到了完全緩解，就是從影像學(xué)上看不到病灶了，沒有發(fā)現(xiàn)病灶，這是醫(yī)學(xué)上的“完全緩解”，但不等于“治愈”，至少要“完全緩解”持續(xù)5年，或許才能談得上治愈。

值得一提的是，全球獲批的7款CAR-T細胞產(chǎn)品中，多數(shù)完全緩解率可以達到50%以上。

吳以芳表示，CAR-T的成本始終是問題，如果要延長一定的壽命，而不是治愈性的效果，更要降低成本，這樣才能讓更多人使用CAR-T。

藥企正在攻克開發(fā)通用型產(chǎn)品，這一路徑如果成功，或有望大幅降低藥物成本。

傳奇生物首席科學(xué)官范曉虎則表示，CAR-T藥物要考慮患者可及性問題，不光是涉及到成本、藥價的問題。現(xiàn)在大量患者在癌癥末期進展非?？?，如果CAR-T藥物生產(chǎn)周期太長，很多病人就沒有機會使用。

開發(fā)通用型的產(chǎn)品顯得至關(guān)重要，這可以大大提高產(chǎn)品制備效率。“通用型的產(chǎn)品能夠像傳統(tǒng)藥物一樣可以進行分發(fā)，患者有需要時可以隨時用，這是我們努力的重點，公司現(xiàn)在至少有三種不同的通用性CAR-T的平臺正在開發(fā)。”

另外，治療實體瘤也是各家CAR-T企業(yè)正在試圖突破的方向。

“公司正在主攻方向之一是用于實體腫瘤上的治療，且這個方向具備希望。目前業(yè)界在開發(fā)治療實體腫瘤的CAR-T上非常活躍，雖然療效并未達到像血液腫瘤這樣動輒70%以上的緩解率、50%以上完全的緩解率，但國內(nèi)外仍有很多企業(yè)在探索中，甚至有個別已能夠達到50%疾病控制率，這實質(zhì)已不低了?？傮w而言，在實體腫瘤領(lǐng)域，CAR-T開始在嶄露頭角，并取得相當(dāng)好的進展。”范曉虎說。