癌癥早篩的壁壘到底在哪里？

在七月中旬的腫瘤早篩大會上，諾輝健康的董事長兼CEO朱葉青演講中向臺下的同行拋出這個問題。

新一輪的癌癥早篩技術(shù)從美國起步，中國企業(yè)在技術(shù)和商業(yè)化上快速跟進(jìn)。由于支付體系、市場競爭環(huán)境等因素的不同，中國和美國發(fā)展出來了不同的癌癥早篩產(chǎn)業(yè)生態(tài)。對于正在從跟跑到并跑階段的中國企業(yè)，它們與美國企業(yè)、與國內(nèi)同行的競爭中，開發(fā)出臨床上切實(shí)拯救患者的技術(shù)才是立足的根本。

(資料圖)

中美企業(yè)輝映

美國企業(yè)率先在癌癥早篩的技術(shù)上實(shí)現(xiàn)了0到1的突破。

2014年，精密科學(xué)（Exact Science）的產(chǎn)品Cologuard獲得美國藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)上市。這項(xiàng)產(chǎn)品通過多靶點(diǎn)FIT-DNA技術(shù)檢測糞便樣本，以接近的靈敏度和出色的防漏檢能力，更低的價(jià)格代替?zhèn)鹘y(tǒng)腸鏡檢查。

在這之前，結(jié)直腸癌高危人群如果做早期或者癌前病變的篩查，腸鏡是僅有的選擇。但腸鏡篩查的問題在于，其侵入性操作方式，痛苦的腸準(zhǔn)備過程以及相對昂貴的價(jià)格，很少有人喜歡它。

各個國家的腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群對傳統(tǒng)腸鏡的依從性都不高，臨床數(shù)據(jù)顯示，傳統(tǒng)文化影響的國人對于侵入式的腸鏡篩查普遍依從度低。這限制了腸鏡作為癌癥篩查手段的普及，而國內(nèi)醫(yī)院腸鏡設(shè)備和專門醫(yī)生的缺乏，也令腸癌篩查的推廣進(jìn)展緩慢。

全球范圍來看，肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等都是高發(fā)的癌種。每種癌癥的自然病程不盡相同，如肝癌在短短一兩年時間內(nèi)就可能帶走患者的生命，結(jié)直腸癌從早期腺瘤到致命則可能持續(xù)十年之久。

癌癥早篩的成就來自于，如果在癌前病變階段發(fā)現(xiàn)，則有望借助一些簡單手術(shù)消除癌癥隱患，比如切除結(jié)直腸內(nèi)的息肉。而這一階段的手術(shù)費(fèi)用，相對于癌癥治療的費(fèi)用來說是微不足道的。

精密科學(xué)為結(jié)直腸癌開啟了非侵入式篩查的方式，并藉此實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化的成功。它在美國引領(lǐng)了一波癌癥早篩企業(yè)的崛起，其中包括使用血液進(jìn)行多癌種篩查的美國公司Grail（它后被Illumina以80億美金收購）、Guardant Health、Thrive等公司。

在中國，新技術(shù)也激發(fā)了創(chuàng)業(yè)的熱情。在從0到1這個階段，中國企業(yè)也如雨后春筍般沖上癌癥早篩的賽道。

企查查的數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)在國內(nèi)探索癌癥早篩技術(shù)的公司總數(shù)超過了兩百家。據(jù)第一財(cái)經(jīng)的不完全統(tǒng)計(jì)，在今年的上半年，至少有15家初創(chuàng)公司獲得了風(fēng)險(xiǎn)資本的青睞。

單就結(jié)直腸癌單癌種，目前拿到早篩證的只有諾輝健康一家。輔助診斷的企業(yè)，中國有艾米森、銳翌等數(shù)家公司；提供肝癌LDT產(chǎn)品和服務(wù)的企業(yè)則有泛生子和和瑞基因等；此外還有一開始就涉足多癌種篩查的燃石醫(yī)學(xué)等。

截至目前，已經(jīng)登陸資本市場的中國公司包括了港交所上市的諾輝健康、燃石醫(yī)學(xué)、納斯達(dá)克的泛生子、以及創(chuàng)業(yè)板的艾德生物等數(shù)家企業(yè)。

中國和美國的癌癥早篩產(chǎn)業(yè)生態(tài)，乃至于整體的創(chuàng)新藥物體系有顯著的差異。

“美國和歐洲，它們長期投入非常多的人力和資源到疾病的基礎(chǔ)機(jī)制研究，也更早的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)病機(jī)制，找到相應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物（biomarker），因此在這方面有優(yōu)勢。”一家風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)的投資人對第一財(cái)經(jīng)記者表示，此前美國企業(yè)不管是從事生物標(biāo)志物的研究，還是技術(shù)產(chǎn)品化程度，都領(lǐng)先于國內(nèi)企業(yè)。

美國的專利保護(hù)更加的廣泛和嚴(yán)格，這位投資人對第一財(cái)經(jīng)記者表示，這對于企業(yè)意味著，前期的研發(fā)投入一旦走通商業(yè)化路徑，則其專利壁壘足以令很多追隨者望而卻步，風(fēng)險(xiǎn)資本對于投資“Me Too”類企業(yè)也更加謹(jǐn)慎。這一套體系給技術(shù)型企業(yè)帶來的創(chuàng)新紅利是非常豐厚的。但這一體系的弊端在于創(chuàng)新性的產(chǎn)品的售價(jià)往往高昂，醫(yī)療體系負(fù)擔(dān)更重。

國內(nèi)的醫(yī)藥和器械創(chuàng)新生態(tài)則是另一番景象。知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的力量還不夠強(qiáng)大，而企業(yè)善于學(xué)習(xí)且能快速跟進(jìn)全球的最新技術(shù)動向，并將其落地生根。

這不可避免地帶來一些重復(fù)性的研究和資源投入，這對于企業(yè)意味著殘酷的競爭。但這一體系的好處在于，充分的競爭有可能帶來產(chǎn)品價(jià)格的下降，這對于需要進(jìn)行癌癥早篩的高危人群來說是一種福音。

而且，競爭最終帶來更快的技術(shù)迭代。朱葉青對記者表示，國內(nèi)企業(yè)在癌癥早篩技術(shù)上已經(jīng)不只是在做跟隨性的研究，而是開始有能力與歐美企業(yè)并跑。

早篩的護(hù)城河

“我們不認(rèn)為簡單的用一項(xiàng)技術(shù)一個靶點(diǎn)就能夠篩查出某一種癌癥，尤其是它的癌前病變。”朱葉青在癌癥早篩大會上表示。

捕捉人體內(nèi)癌前病變的信號，是一項(xiàng)大海撈針般的工作。 多組學(xué)的技術(shù)越來越受到癌癥早篩企業(yè)的重視。

“一定要用多組學(xué)的技術(shù)平臺，多個維度去觀察癌癥發(fā)展的各個階段，才能綜合判斷癌癥和癌前病變的發(fā)病率。”朱葉青表示，這些多組學(xué)的技術(shù)包括“開始的蛋白技術(shù)到DNA技術(shù)，現(xiàn)在比較熱的RNA技術(shù)，甚至未來的AI技術(shù)。”

科學(xué)家和企業(yè)發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)技術(shù)在科學(xué)上有依據(jù)，甚至是實(shí)驗(yàn)室能夠走得通，也還是不夠的。難點(diǎn)在于技術(shù)的臨床驗(yàn)證。對于癌癥早篩來說，相應(yīng)技術(shù)需要以前瞻性大規(guī)模多中心的注冊臨床試驗(yàn)，并在臨床數(shù)據(jù)結(jié)果上顯示“對癌前病變有足夠的靈敏度，防漏檢的陰性預(yù)測值足夠高”。

不管是藥物的研發(fā)，還是器械的開發(fā)，臨床試驗(yàn)是最容易失敗的階段。從最初概念的提出、到實(shí)驗(yàn)通過，最后能得到臨床驗(yàn)證的技術(shù)，往往百不及一。

臨床試驗(yàn)折磨著科學(xué)家，消耗著企業(yè)的時間，它也是企業(yè)的碎鈔機(jī)。從創(chuàng)立至拿到國家的藥監(jiān)部門的批文，諾輝健康走了七年間，為其結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品的研發(fā)投入大約7億人民幣；進(jìn)行多癌種篩查技術(shù)開發(fā)的燃石醫(yī)學(xué)2021年的研發(fā)開支3.6億元，占其全年?duì)I收的七成。

“我認(rèn)為臨床數(shù)據(jù)是檢驗(yàn)一切產(chǎn)品的最終標(biāo)準(zhǔn)。對于我們整個行業(yè)來講，科學(xué)有依據(jù)、臨床能驗(yàn)證是行業(yè)的壁壘。”朱葉青表示。

過去的十年中，中國的醫(yī)療衛(wèi)生體系經(jīng)歷了翻天覆地的變化。各項(xiàng)鼓勵創(chuàng)新的制度陸續(xù)出臺，醫(yī)藥和器械審批標(biāo)準(zhǔn)日益與國際接軌。為避免低端重復(fù)性建設(shè)和研發(fā)開支的浪費(fèi)，標(biāo)準(zhǔn)越來越強(qiáng)調(diào)新技術(shù)和藥物需要契合尚未得到滿足的臨床需求。

醫(yī)生想要癌癥早篩產(chǎn)品的檢測結(jié)果具備明確的臨床價(jià)值，且有清晰的后續(xù)干預(yù)手段。腫瘤高危人群想要早篩產(chǎn)品陰性盡可能避免漏檢，陽性足夠敏感發(fā)現(xiàn)癌前病變，并且價(jià)格有競爭力。企業(yè)需要同時兼顧兩項(xiàng)需求，前者考驗(yàn)的是技術(shù)和創(chuàng)新能力，后者考驗(yàn)的是以合規(guī)為底線的市場化水平。

商業(yè)競爭推動技術(shù)進(jìn)步，并帶來企業(yè)優(yōu)勝劣汰。在起起伏伏的周期里，技術(shù)落后無法合規(guī)，臨床驗(yàn)證草率，商業(yè)化步伐遲緩的企業(yè)將最終被淘汰。

“當(dāng)投資機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)其標(biāo)的的商業(yè)回報(bào)不能彌補(bǔ)研發(fā)或商業(yè)投入的時候，創(chuàng)業(yè)者和投資機(jī)構(gòu)都會在一輪洗牌中了解到，什么樣的技術(shù)路徑和企業(yè)是應(yīng)該回避的，未來重復(fù)性的建設(shè)就有望更少。”上述風(fēng)險(xiǎn)投資人對第一財(cái)經(jīng)記者表示。

2020年11月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了常衛(wèi)清的癌癥早篩產(chǎn)品用于40-74歲結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查。在此前和這之后，一大批企業(yè)獲得了癌癥輔助診斷的批文。他認(rèn)為，中國現(xiàn)在癌癥早篩產(chǎn)業(yè)生態(tài)，正處于一個轉(zhuǎn)折時期。向上突破，最終靠的是合規(guī)的技術(shù)。

“很多行業(yè)同仁在不斷的努力，我們也期待這個行業(yè)里不僅僅有常衛(wèi)清的一張證。”朱葉青表示。

中國高發(fā)的癌癥每年使數(shù)以十萬計(jì)的病患失去生命，一個蓬勃有競爭活力的早篩產(chǎn)業(yè)生態(tài)，對于創(chuàng)新型企業(yè)，對于大眾來說都是好事。