重磅新藥DS-8201（商品名：Enhertu）的空前成功，將全球ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗體偶聯(lián)藥物）研發(fā)熱潮推向了新高度。

有分析人士對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，ADC藥物此前歷經(jīng)多年發(fā)展，鮮有突破，Enhertu在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌等方面表現(xiàn)出的驚人療效，是ADC藥物研發(fā)近年來罕見的重大進(jìn)展，也令HER2成為目前熱度最高的ADC藥物靶點(diǎn)。

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作為近年腫瘤治療領(lǐng)域最熱門的研究方向之一，目前全球范圍內(nèi)ADC藥物管線儲(chǔ)備豐富，全球披露的ADC項(xiàng)目達(dá)到339個(gè)，其中中國公司的項(xiàng)目有104個(gè)，占比30%。但值得注意的是，國產(chǎn)ADC藥物盡管研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，但勢(shì)必面臨Enhertu的強(qiáng)勢(shì)競(jìng)爭(zhēng)。

“魔法子彈”漸趨成熟 DS-8201療效驚艷

以小分子靶向藥為代表的精準(zhǔn)療法在2000年以來取得了較大進(jìn)展，但脫靶率依然較高，相較于傳統(tǒng)化療清除效率依然有限。相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)，化療仍將是最主要的腫瘤治療方法。

被譽(yù)為“魔法子彈”的ADC藥物由抗體、連接子和載藥三部分組成，其中抗體部分實(shí)現(xiàn)了對(duì)于腫瘤的精準(zhǔn)靶向，而載藥部分相對(duì)于單抗藥物進(jìn)一步加強(qiáng)了腫瘤的殺傷能力，集化療藥物的殺傷力和精準(zhǔn)療法的特異性于一身，能在增大化療藥物治療窗口的同時(shí)，加強(qiáng)精準(zhǔn)療法的殺傷力，從而提高抗腫瘤藥物的治療指數(shù)。

ADC藥物最早由免疫學(xué)之父Paul Ehrilich于1910年提出，因技術(shù)限制曾長期停留于理論層面。隨著雜交瘤技術(shù)、單克隆抗體技術(shù)、重組蛋白質(zhì)工程技術(shù)等的成熟，尤其是人源化單克隆抗體技術(shù)以及高效小分子藥物的出現(xiàn)，ADC技術(shù)在本世紀(jì)以來得以在抗體、毒素以及連接方式方面實(shí)現(xiàn)較快發(fā)展。

2000年以來陸續(xù)有14款A(yù)DC藥物獲批上市，目前已迭代到以DS-8201為代表的第三代藥物。突破傳統(tǒng)ADC藥物的設(shè)計(jì)理念，DS-8201通過定點(diǎn)偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)更低毒性、更高活性，并因此取得了顛覆性的臨床療效。

在2019年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌后，DS-8201至2021年已實(shí)現(xiàn)5億美元銷售收入。2022年8月5日和12日，F(xiàn)DA又加速批準(zhǔn)了DS-8201兩項(xiàng)擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于治療HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，以及攜帶激活性HER2突變的無法切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，成為FDA批準(zhǔn)治療HER2突變NSCLC的首款藥物。

銷售額方面，2021年全球ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模已超過50億美元。樂普生物預(yù)計(jì)，全球ADC藥物市場(chǎng)2024年、2030年將分別達(dá)104億、207億美元，2019年至2024年的復(fù)合年均增長率為30.6%。英國《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》（Nature Reviews Drug Discovery）則預(yù)計(jì)，Enhertu到2026年時(shí)銷售額有望達(dá)到62億美元。

全球逾300個(gè)項(xiàng)目在研，國內(nèi)進(jìn)度領(lǐng)先

DS-8201的成功使得業(yè)內(nèi)對(duì)于ADC藥物前景強(qiáng)烈看好。2019年以來全球ADC藥物領(lǐng)域License及并購交易規(guī)模超過400億美元。其中，第一三共制藥于2019年將旗下DS-8201和DS-1062兩款重磅產(chǎn)品分別以超過60億美元的價(jià)格授權(quán)給阿斯利康，成為ADC藥物發(fā)展至今最大的贏家。

2020年，吉利德以210億美元的當(dāng)年最高交易價(jià)格收購了ADC公司Immunomedics，獲得后者擁有的ADC藥物Trodelvy，溢價(jià)水平超過100%；中國生物藥頭部公司榮昌生物（688331.SH）于2021年以26億美元的價(jià)格將維迪西妥單抗的海外權(quán)益出售給了Seagen，刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄。

得益于資金持續(xù)大規(guī)模涌入，目前全球范圍內(nèi)ADC藥物管線儲(chǔ)備極為豐富。全球披露的ADC項(xiàng)目目前達(dá)到339個(gè)，中國公司的項(xiàng)目有104個(gè)，占比30%。

從研發(fā)進(jìn)展來看，國內(nèi)ADC藥物研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先。目前全球已處于三期臨床階段的ADC候選藥物共有14款，其中13款為國內(nèi)研發(fā)，此外還有2款A(yù)DC藥物處于NDA階段，也均為國內(nèi)企業(yè)主導(dǎo)。

從管線布局來看，全球ADC在研藥物靶點(diǎn)主要集中在HER2、EGFR、TROP2等。其中，由于DS-8201的成功，HER2成為目前熱度最高的ADC藥物靶點(diǎn)。

據(jù)悉，HER2是表皮生長因子受體（EGFR）家族的成員，在多種組織有表達(dá)，主要作用是促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡，HER2過表達(dá)可能導(dǎo)致腫瘤生成。

目前全球范圍內(nèi)，聚焦于這一靶點(diǎn)的ADC在研/上市藥物超過60款。國內(nèi)ADC在研藥物靶點(diǎn)分布趨勢(shì)與全球類似，有超過38%的在研藥物集中在HER2靶點(diǎn)。

榮昌生物自主研發(fā)的維迪西妥單抗也以HER2為靶點(diǎn)，是首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)ADC藥物，已有胃癌、胃食管交界處癌、尿路上皮癌三項(xiàng)適應(yīng)癥。2021年，維迪西妥單抗商業(yè)化銷售以及海外授權(quán)交易給公司帶來的收入規(guī)模超過13億元。西南證券預(yù)測(cè)，維迪西妥單抗在中國市場(chǎng)銷售峰值將達(dá)到46億元。

其他公司中，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）的SHR-A1811、東曜藥業(yè)（01875.HK）的TAA013以及百奧泰（688177.SH）的BAT8001等HER2靶點(diǎn)ADC藥物也已處于III期臨床試驗(yàn)階段。

值得注意的是，Enhertu已于今年3月正式遞交國內(nèi)上市申請(qǐng)，并于5月被正式納入優(yōu)先審評(píng)目錄，首個(gè)適應(yīng)癥為：治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

光大證券認(rèn)為，作為一款全球重磅藥物，Enhertu擁有驚艷的臨床數(shù)據(jù)，加之獨(dú)特的臨床適應(yīng)癥布局，有望順利在國內(nèi)上市，此后國產(chǎn)ADC藥物一上市就將迎來Enhertu的強(qiáng)勢(shì)競(jìng)爭(zhēng)，積極尋求其他靶點(diǎn)或遴選新的適應(yīng)癥，或?qū)閲鴥?nèi)ADC藥物研發(fā)企業(yè)帶來更長遠(yuǎn)的發(fā)展空間。

不過也有分析人士也對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，乳腺癌在全球和中國高發(fā)癌種中分別排名第二位和第五位，相關(guān)治療藥物擁有巨大的市場(chǎng)空間，ADC藥物盡管靶點(diǎn)眾多，乳腺癌一定是必爭(zhēng)之地。作為一個(gè)剛剛啟動(dòng)的增量市場(chǎng)，ADC藥物市場(chǎng)空間廣闊，目前談?wù)撨^度競(jìng)爭(zhēng)言之尚早。對(duì)于國內(nèi)ADC藥企而言，有Enhertu這樣一個(gè)重磅產(chǎn)品在前面去做市場(chǎng)推廣和醫(yī)患教育應(yīng)該是求之不得。

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