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我國科學(xué)家為活細(xì)胞內(nèi)的每一個蛋白質(zhì)安裝“調(diào)控開關(guān)”
來源:光明網(wǎng)-《光明日報》 2019-05-14 09:16:44

光明日報北京5月9日電(記者晉浩天)北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、合成與功能生物分子中心陳鵬課題組與王初課題組,8日在《自然》雜志在線發(fā)表題為《基于鄰近脫籠技術(shù)的活體內(nèi)蛋白質(zhì)瞬時激活》的研究論文,報道了兩個課題組合作發(fā)展的一種在活體環(huán)境下瞬時激活蛋白質(zhì)的化學(xué)生物學(xué)新技術(shù)。

在活細(xì)胞等生理環(huán)境下開展蛋白質(zhì)功能的原位研究具有重要的科學(xué)意義。陳鵬課題組長期致力于發(fā)展蛋白質(zhì)的原位激活技術(shù),希望為活細(xì)胞內(nèi)的每一個蛋白質(zhì)安裝“調(diào)控開關(guān)”。最近,他們與王初課題組展開合作,提出并發(fā)展了一種蛋白質(zhì)“鄰近脫籠”策略,將可遺傳編碼的非天然氨基酸脫籠技術(shù)與計算機輔助設(shè)計篩選技術(shù)相結(jié)合,在一系列不同種類的蛋白質(zhì)上實現(xiàn)了高時間分辨的原位激活,為在活細(xì)胞及活體動物內(nèi)研究蛋白質(zhì)的動態(tài)調(diào)控機制提供了一種普適性技術(shù)。利用這一被命名為CAGE-prox的新方法,他們建立并驗證了“激酶正交激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控”“時間分辨的蛋白質(zhì)組學(xué)分析”“基于毒素蛋白的抗腫瘤蛋白前藥”等一系列原創(chuàng)應(yīng)用,展示了這一化學(xué)生物學(xué)新技術(shù)在開展蛋白質(zhì)動態(tài)功能研究與調(diào)控中的優(yōu)勢和特色。

陳鵬課題組先前提出的“化學(xué)脫籠”策略,可通過對蛋白質(zhì)關(guān)鍵殘基的化學(xué)保護和脫保護反應(yīng),實現(xiàn)對其活性的“關(guān)-開”調(diào)控。利用這一技術(shù),他們先后在賴氨酸、酪氨酸等天然氨基酸側(cè)鏈上實現(xiàn)了生物正交斷鍵反應(yīng)和化學(xué)脫籠,開展了激酶等蛋白質(zhì)家族的特異激活和機制研究。由于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的種類繁多、活性調(diào)控機制各異,目前該方法仍受可供脫籠的氨基酸種類限制,無法適用于所有蛋白質(zhì)。

為了解決這一問題,陳鵬課題組與王初課題組合作提出了“鄰近脫籠”的新策略,通過向蛋白質(zhì)活性中心附近引入一種帶有光保護基團的非天然酪氨酸,可同樣實現(xiàn)對其活性的遠(yuǎn)程干擾和抑制;隨后通過“光脫籠”反應(yīng)將保護基團移除,使其活性重新恢復(fù)。由于在蛋白質(zhì)活性口袋附近插入非天然酪氨酸后能夠通過影響蛋白穩(wěn)定性、底物結(jié)合等多種因素調(diào)控蛋白質(zhì)活性,該策略將原有的“活性位點脫籠”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;活性口袋脫籠”,極大地擴展了該方法的適用范圍。

中科院院士、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授張禮和表示,陳鵬課題組此前率先利用基于生物正交斷鍵反應(yīng)的化學(xué)脫籠策略,結(jié)合遺傳密碼子拓展技術(shù),實現(xiàn)了在蛋白質(zhì)催化位點的生物正交脫籠,進而原位激活其功能。在最新的工作中,陳鵬課題組與北大王初課題組合作,進一步提出并發(fā)展了“鄰近脫籠”的新策略,利用計算機輔助設(shè)計與篩選,將蛋白質(zhì)脫籠技術(shù)的適用范圍從催化位點拓展至整個活性口袋,獲得了具有廣泛適用性的蛋白質(zhì)激活新方法。該工作是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的一項重要進展,為在活細(xì)胞及活體動物內(nèi)開展蛋白質(zhì)動態(tài)功能研究提供了關(guān)鍵技術(shù),也為生物正交反應(yīng)開拓了新的前沿方向。

據(jù)悉,北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士畢業(yè)生王杰、化學(xué)與分子工程學(xué)院博士后劉源、研究生劉衍軍為該論文共同第一作者,陳鵬教授和王初研究員為本文的共同通訊作者。該項工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、教育部、北京分子科學(xué)國家研究中心和北大—清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

《光明日報》( 2019年05月10日08版)

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