藥物研發(fā)有望迎來新時代 掃描電子顯微鏡照片中呈綠色的大腸桿菌 圖片來源：英國《自然》雜志網站

人工智能“慧眼識珠”，首次獨立發(fā)現(xiàn)了一種強大的新型抗生素!

美國麻省理工學院(MIT)科學家在最新一期《細胞》雜志撰文稱，他們新研制出的一種深度學習人工智能(AI)，鑒定出一種全新抗生素。

實驗室測試表明，這種抗生素能有效殺死多種世界上最麻煩的致病細菌，包括一些對所有已知抗生素耐藥的菌株。

在英國《自然》雜志網站2月20日的報道中，研究人員表示，這種名為halicin的抗生素是首個由人工智能發(fā)現(xiàn)的抗生素。盡管科學家以前曾使用AI輔助發(fā)現(xiàn)抗生素，但此次是AI首次在沒有任何人類假設的情況下，從頭發(fā)現(xiàn)全新抗生素。

美國匹茲堡大學計算生物學家雅各布·杜蘭特評論道，這項研究非常出色，研究團隊不僅確定了候選抗生素，還在動物實驗中驗證了有潛力的分子。此外，該方法還可用于發(fā)現(xiàn)治療癌癥、神經衰退性等疾病的藥物。

無需假設

自發(fā)現(xiàn)青霉素以來，抗生素已成為現(xiàn)代醫(yī)學的基石，但在全球范圍內，細菌對抗生素的耐藥性正急劇上升?！蹲匀弧冯s志的報道稱，研究人員預測，如果不盡快研發(fā)新藥，預計到2050年，每年將有一千萬人因耐藥菌感染而喪生。

但在過去幾十年，新誕生的抗生素寥寥無幾，且結構上與過去已有抗生素大同小異。此外，當前用于篩選新抗生素的方法成本高昂，且耗費大量時間。最新研究負責人、MIT合成生物學家吉姆·柯林斯說：“人們不斷發(fā)現(xiàn)相同的分子，我們需要具有新穎作用機理的新型化學物質。我們希望開發(fā)一個平臺，能借助人工智能的力量，開創(chuàng)抗生素藥物發(fā)現(xiàn)新時代。”

為尋找新型抗生素，研究團隊開發(fā)出了一個神經網絡模型，這是一種受大腦結構啟發(fā)的AI算法，可逐個原子學習分子的結構特性。

據(jù)MIT網站2月20日報道，在研究中，柯林斯團隊使用約2500個分子來訓練他們的神經網絡模型，以發(fā)現(xiàn)能抑制大腸桿菌生長的分子。這些分子包括約1700種已獲批的藥物(其中300種獲批抗生素)以及800種來自植物、動物和微生物的天然物質。

最新研究聯(lián)合負責人、MIT計算機科學與人工智能實驗室電氣工程與計算機科學教授雷吉娜·巴茲萊表示，該算法不需要任何藥物工作原理方面的假設，也無需對化學基團進行標記，就可以預測分子功能，“因此，該模型可以學到人類專家未知的新模式”。

該模型訓練完畢后，研究人員用它篩選一個名為“藥物再利用中心”的分子庫，該分子庫包含約6000種科學家正在研究、用于治療人類疾病的分子。他們讓該模型預測哪種分子能有效抑制大腸桿菌，并僅向他們展示看起來與常規(guī)抗生素不同的分子。

從得到的結果中，研究團隊選擇了約100個分子開展物理測試，其中一種是正研究用于治療糖尿病的分子。結果表明，它是一種具有很強抗菌活性的抗生素，且化學結構與任何現(xiàn)有抗生素不同。研究人員為致敬經典科幻片《2001太空漫游》，將該分子命名為“halicin”(電影里的人工智能系統(tǒng)名為HAL 9000)。此外，研究人員還借助使用其他機器學習模型發(fā)現(xiàn)，該分子可能對人體細胞具有較低毒性。

實驗室測試表明，除銅綠假單胞菌(一種難以治療的肺病原體)外，halicin對包括艱難梭菌、結核分枝桿菌和鮑曼不動桿菌等在內的多種病原體具有活性。

為測試halicin在活體動物身上的功效，研究人員用其治療感染鮑曼不動桿菌的小鼠。鮑曼不動桿菌具有“超級耐藥性”，能耐受已知所有抗生素，世界衛(wèi)生組織已將其定為最需要優(yōu)先處理新抗生素的病原體之一，人類迫切需要新抗生素來對付它。

研究表明，在感染了鮑曼不動桿菌的小鼠身上，halicin再次顯現(xiàn)出神奇效果：含有halicin的軟膏在24小時內，就徹底清除了感染。

特立獨行

抗生素通過多種機制起作用，如阻斷細胞壁生物合成、DNA修復或蛋白質合成中涉及的酶。但halicin并不按常理出牌：它破壞質子在細胞膜上的流動。

MIT的報道指出，初步研究表明，halicin通過破壞細菌在細胞膜上維持電化學梯度的能力來殺死細菌。此化學梯度對于產生ATP(細胞用來存儲能量的分子)不可或缺，因此，如果梯度破裂，細胞將凋亡。研究人員說，這種殺傷機制可能會使細菌難以產生抗藥性。

柯林斯說：“實驗表明，針對抗生素環(huán)丙沙星，大腸桿菌會在1到3天內對其表現(xiàn)出抗藥性，但即使30天后，大腸桿菌仍未對halicin產生任何抗藥性。”

走進新時代

發(fā)現(xiàn)halicin后，研究小組利用該模型，對ZINC15數(shù)據(jù)庫內的1億多種分子展開了篩查。ZINC15是一個在線數(shù)據(jù)庫，包含15億種化合物的信息。

僅三天時間，該模型就篩查出23種與現(xiàn)有抗生素結構不同且可能對人細胞無毒的候選分子。細菌測試表明，其中8種分子擁有抗菌活性，且2種功能強大。研究人員現(xiàn)在計劃進一步測試這些分子，并繼續(xù)篩查ZINC15數(shù)據(jù)庫。

卡內基梅隆大學計算生物學家鮑勃·墨菲說：“使用計算方法發(fā)現(xiàn)和預測潛在藥物特性這一領域方興未艾，最新研究是一個絕佳實例。”

墨菲指出，以前已有科學家開發(fā)AI方法來挖掘龐大的基因和代謝物數(shù)據(jù)庫，以識別可能包括新抗生素的分子類型。

但柯林斯團隊表示，他們的方法與眾不同。新模型不是在搜索特定的結構或分子類別，而是在訓練神經網絡尋找具有特定活性的分子。

該團隊希望與其他團隊或公司合作，將halicin用于臨床試驗，也計劃使用他們的模型設計新抗生素并優(yōu)化現(xiàn)有分子，例如，使特定抗生素僅殺死特定細菌，防止其殺死患者消化道中的有益細菌。

巴茲萊說：“機器學習模型可以在計算機上探索大型化學空間，而傳統(tǒng)實驗室方法要做到這一點會非常昂貴。”最新研究既提高了化合物鑒定的準確性，又降低了篩選工作的成本。

以色列理工學院生物學和計算機科學教授羅伊·基肖尼表示：“這項開創(chuàng)性研究標志著抗生素發(fā)現(xiàn)乃至更普遍的藥物發(fā)現(xiàn)發(fā)生了范式轉變，深度學習技術或可應用于抗生素開發(fā)的所有階段——從發(fā)現(xiàn)抗生素到通過藥物修飾和藥物化學改善抗生素的功效和毒性。”(記者 劉 霞)