上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉俊嶺課題組等首次揭示了酰基甘油激酶(AGK)在巨核細胞分化和血小板生成中的重要作用，并提示靶向AGK與酪氨酸蛋白激酶(JAK2)的相互作用，既可以用于治療血小板減少癥，也可以用于治療血小板增多癥。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《血液》。

血小板是一種哺乳動物特有血細胞，由造血干細胞定向分化為巨核細胞祖細胞并通過增殖、成熟和終末分化等過程形成。一個健康人每天約可產(chǎn)生1200億個血小板，巨核細胞持續(xù)分化是維持體內(nèi)血小板水平的主要機制。巨核細胞發(fā)育和血小板生成異常會導(dǎo)致血小板減少癥或血小板增多癥的發(fā)生，造成出血性或血栓性疾病的發(fā)生，危害嚴重。

為此，研究人員構(gòu)建了巨核細胞/血小板特異的AGK缺失小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠出現(xiàn)明顯的血小板減少和脾腫大表型。進一步分析發(fā)現(xiàn)，這主要是由于骨髓產(chǎn)生血小板減少和髓外造血過度所致。G126E突變能夠抑制AGK的激酶活性，研究團隊進一步構(gòu)建了AGK G126E基因突變小鼠，發(fā)現(xiàn)AGK G126E突變不影響巨核細胞分化和外周血小板計數(shù)，這提示AGK參與巨核細胞發(fā)育和血小板生成并不依賴于其激酶活性。AGK缺失或AGK G126E突變都不影響血小板耗氧率(OCR)，提示AGK可能并不是通過其線粒體功能影響血小板生成。

研究人員利用免疫沉淀方法鑒定出AGK可以與巨核細胞/血小板中的JAK2結(jié)合，此外還發(fā)現(xiàn)JAK2 V617F突變顯著增強了AGK與JAK2的結(jié)合，并大大增強TPO引起的巨核細胞/血小板JAK2/Stat3信號激活和Stat3入核。進一步合成了JAK2-JH2結(jié)構(gòu)域多肽YGVCF617CGDENI，發(fā)現(xiàn)其明顯促進AGK與JAK2的結(jié)合，并且含有穿膜序列的YGVCF617CGDENI多肽大大促進了從胎肝造血干細胞誘導(dǎo)的前血小板的形成。

據(jù)悉，目前該研究團隊正在解析AGK與JAK2-JH2結(jié)構(gòu)域相互作用的結(jié)構(gòu)特征，并篩選能夠促進和干預(yù)兩者結(jié)合的小分子化合物，期望發(fā)現(xiàn)用于臨床治療血小板減少癥和血小板增多癥的有效藥物。(記者黃辛 通訊員楊靜)