新冠疫情暴發(fā)兩年多以來，全球大量的科研團隊夜以繼日投入藥物和疫苗的研發(fā)，但現(xiàn)有藥物和疫苗對于預(yù)防新冠感染以及治療方面仍然存在諸多局限，人們一直期待的所謂的新冠“特效藥”至今尚未問世。

來自復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的中國研究團隊及合著者近日在柳葉刀子刊《EBioMedicine》上正式發(fā)表題為《新冠病毒與人共有核酸序列通過NamiRNA-增強子-基因網(wǎng)絡(luò)促進透明質(zhì)酸積累》的研究論文，從新冠致病關(guān)鍵分子機制入手，為新冠治療提供了新的線索和思路。

核酸也是病毒重要的致病因素

上述研究基于復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院于文強教授團隊發(fā)現(xiàn)的核內(nèi)miRNA調(diào)控基因表達新模式，認為miRNA（微小核糖核酸）最主要的作用是在細胞核內(nèi)激活基因的表達，于文強將這類miRNA命名為NamiRNA (Nuclear Activating miRNA)，在此基礎(chǔ)上，提出了“NamiRNA-增強子-基因激活”新理論。

“我們發(fā)現(xiàn)新冠發(fā)展為重癥趨勢的一個關(guān)鍵指標就是透明質(zhì)酸的上升，這也許可以作為未來判斷新冠致病性的新靶標。”于文強對第一財經(jīng)記者表示。

自新冠疫情暴發(fā)以來，于文強團隊就與合作者進行了病毒序列相似性分析，發(fā)現(xiàn)新冠病毒基因組有5段與人基因組中完全相同的序列，并將其命名為“Human Identical Sequences（HIS）”（中文為“人也序列”）。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，新冠病毒HIS位于人基因組增強子位點，且具有病毒源性miRNA前體特征。

“傳統(tǒng)觀點認為，病毒基因組編碼的蛋白質(zhì)是病毒感染和致病的關(guān)鍵因子。然而，基于HIS的發(fā)現(xiàn)，提示核酸也是病毒重要的致病因素，而病毒與其宿主基因組存在完全相同的核苷酸片段HIS可能是病毒感染宿主及引起疾病的關(guān)鍵分子。”于文強對第一財經(jīng)記者表示。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒HIS可激活人胚腎細胞HEK293T、人胚肺成纖維細胞MRC5和人臍靜脈內(nèi)皮細胞HUVEC中炎癥相關(guān)基因表達，提示新冠病毒可能在人體非免疫細胞中激活表達炎癥相關(guān)基因，尤其是人體成纖維細胞有可能是新冠病毒感染的重要靶細胞，為解釋新冠的全身癥狀提供了理論基礎(chǔ)。

“特別地，HIS能激活新冠病毒受體ACE2，有助于新冠病毒入侵細胞。因此，新冠病毒HIS不僅通過激活炎癥相關(guān)基因誘發(fā)細胞因子風暴，而且可激活病毒受體ACE2表達促進新冠病毒感染。”于文強說道。

多項發(fā)現(xiàn)指向關(guān)鍵靶標“透明質(zhì)酸”

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，HIS能激活透明質(zhì)酸合成酶HAS2并誘導(dǎo)透明質(zhì)酸積累，而透明質(zhì)酸的升高與新冠肺炎患者的淋巴細胞降低和肺部磨玻璃病變等臨床癥狀密切相關(guān)，提示透明質(zhì)酸是新冠患者病程進展的重要標志物；鑒于透明質(zhì)酸與T淋巴細胞表面受體分子CD44的結(jié)合能引起激活的T細胞凋亡，提示透明質(zhì)酸升高或是新冠患者淋巴細胞降低的根本原因。

“透明質(zhì)酸是一種酸性粘多糖，其吸水能力是其自身分子量的1000倍。小分子透明質(zhì)酸是重要的炎性介質(zhì)，其受體眾多包括CD44和HABP2等可介導(dǎo)白細胞凋亡或纖溶酶原激活等生理過程。”于文強向第一財經(jīng)記者解釋道。

為了證明透明質(zhì)酸就是新冠肺炎磨玻璃病變的分子基礎(chǔ)，研究者發(fā)現(xiàn)僅用透明質(zhì)酸處理就能使小鼠肺部重現(xiàn)新冠患者肺部磨玻璃病變的CT影像學(xué)特征。

基于上述分析，研究團隊認為，HIS誘發(fā)的透明質(zhì)酸累積是新冠患者細胞因子風暴、淋巴細胞降低和肺部毛玻璃等新冠肺炎發(fā)生發(fā)展的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

在發(fā)現(xiàn)這種重要分子靶標后，如何針對這一靶標提供藥物治療？于文強團隊發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)上市的一種老藥羥甲香豆素（Hymecromone）可顯著抑制新冠病毒HIS介導(dǎo)的透明質(zhì)酸累積，而且安全性極高。

“我們認為，口服羥甲香豆素，在新冠肺炎治療方面具有很好的應(yīng)用前景。”于文強告訴第一財經(jīng)記者。但他的團隊經(jīng)過市場調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前中國生產(chǎn)這種藥物的廠家已經(jīng)所剩無幾。

“我們目前正在尋找合作廠商生產(chǎn)臨床試驗使用的藥物，如果臨床試驗效果好，未來也考慮與合作者共同生產(chǎn)該藥物，用于全球抗抗擊疫情。”于文強告訴第一財經(jīng)記者。

據(jù)他介紹，目前中國針對羥甲香豆素的臨床試驗已經(jīng)進入二期階段，與上海市公共衛(wèi)生臨床中心合作的臨床初步結(jié)果顯示，羥甲香豆素可顯著促進淋巴細胞恢復(fù)和肺部病變吸收，證實羥甲香豆素口服具有良好的治療作用。

目前，于文強團隊正在與海外臨床醫(yī)院及研究團隊合作，計劃開展應(yīng)用羥甲香豆素治療新冠的全球臨床試驗。但這些接洽仍處于早期階段，仍然受到資金和政策等方面的不確定因素影響。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)靶向新冠病毒HIS的反義核苷酸也能顯著抑制HIS對炎癥基因及HAS2的激活，提示靶向HIS的小核酸藥物也是新冠治療的可選藥物。